* Năm 1874, Cha Henri De Kerlan – Cha Sở coi Thánh đường Sài Gòn tự xuất tiền riêng sáng lập trường Lasan Taberd đặt tại dinh của Tri phủ Tân Bình đời Tự Đức. Trường xây xong năm 1875 và hoàn thiện năm 1887, đầu tiên để nuôi trẻ mồ côi lai Âu và lai Pháp bị bỏ rơi. Sau này thu nạp học sinh bất luận lương – giáo. Ban đầu có 58 học trò do các tu sĩ, truyền giáo sư gồm 2 người Việt nam và 2 người Pháp dạy dỗ. Từ năm 1889, các sư huynh đầu tiên của trường công giáo: Les Frères des Ecoles Chrétiennes được mời từ Pháp qua.Những dãy nhà cũ của trường là do Đức cha Mossard đứng coi xây cất, những dãy nhà mới xây đồ sộ sau này là do các sư huynh tiếp tục tu tạo thêm để dạy học sinh từ cấp Tiểu học đến Đệ nhị cấp. Đến năm 1949, trường có 1.200 học sinh. Trường vốn là sản nghiệp riêng của Hội truyền giáo, có công và thanh danh lớn trong việc đào tạo nhân tài trong xứ thời bấy giờ.
* Ngày 12. 12. 1975, thực hiện theo thông cáo chung của Sở Giáo dục và Ủy ban liên lạc Công giáo – văn thư số 576/ VP-75 của Tòa Tổng giám mục Sài Gòn, trường Lasan Taberd được chính thức bàn giao cho Sở Giáo dục TP. Hồ Chí Minh dưới sự chứng kiến của đại diện: Sở Giáo dục, Tòa Tổng giám mục sài Gòn và trường Lasan Taberd. Trường tiếp tục duy trì đào tạo giáo dục phổ thông từ cấp I, II và III gồm 6.566 học sinh đến hết tháng 9. 1976.
* Theo đề nghị của Giám đốc Sở Giáo dục, trường Trung học Sư phạm được thành lập theo quyết định số 32/ TCCQ của Uy ban Nhân dân Cách mạng thành phố với nhiệm vụ đào tạo giáo viên cấp I của thành phố. Tháng 8.1976, chính thức trường Trung học Sư phạm nhận bàn giao từ trường Lasan Taberd cũ và bắt đầu khóa đào tạo đầu tiên của trường. Hệ thống phòng học, phòng nghe nhìn, phòng chuyên môn: Nhạc – Họa – Tin học – Lab – Nghiệp vụ sư phạm – Hội trường và ký túc xá 250 chỗ đã được nâng cấp về thiết bị và tiện nghi. Trường còn có trường Tiểu học Thực hành Sư phạm với gần 650 học sinh học tập và sinh họat bán trú, đây là cơ sở thực hành nghiệp vụ sư phạm thường xuyên cho giáo sinh và tiến hành các hoạt động nghiên cứu giáo dục tiểu học của giáo viên sư phạm. Sau gần 25 năm đào tạo với 24 khóa học, trường Trung học Sư phạm TP Hồ Chí Minh đã đào tạo và bồi dưỡng hơn 15.000 giáo viên Tiểu học cho thành phố. Thực hiện nhiệm vụ nâng cấp, đào tạo giáo viên tiểu học có trình độ Cao đẳng, trường sáp nhập với trường Cao đẳng sư phạm theo quyết định của Ủy ban Nhân dân thành phố.
* Cơ sở vật chất trường Trung học Sư phạm được bàn giao để thành lập trường THPT Trần Đại Nghĩa theo quyết định số 2020/ QĐ-UB-VX ngày 31. 3. 2000 của UBND thành phố.
Với mô hình thí điểm tăng cường tiếng Anh và học sinh học tập – sinh hoạt cả ngày tại trường, trường THPT Trần Đại Nghĩa đã tổ chức kỳ thi tuyển sinh khóa đầu tiên với 912 học sinh cho 23 lớp, lễ khai giảng năm học đầu tiên này vào ngày 03. 9. 2000.
Ngày 04 tháng 10 năm 2002, UNND Thành phố Hồ Chí Minh ra Quyết định số 4072/QĐ-UB cho phép chuyển trường THPT Trần Đại Nghĩa thành trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa. Từ năm học 2003-2004, nhà trường bắt đầu tuyển sinh các lớp 10 chuyên Anh – Toán – Văn – Lý – Hóa và tiếp tục duy trì mô hình học tập – sinh hoạt cả ngày tại trường và học tăng cường tiếng Anh. Đến năm học 2013 – 2014, nhà trường tuyển sinh thêm lớp chuyên Sinh nâng tổng số môn chuyên được đào tạo trong nhà trường là 6 môn.
Duy trì hoạt động nhà trường với các mô hình đã xây dựng trước đây và định hướng phát triển nhà trường trong tương lai, Chi bộ, Ban giám hiệu nhà trường đã xây dựng Đề án phát triển giai đoạn 2010 – 2020 và điều chỉnh đề án từ giai đoạn 2013. Đề án phát triển nhà trường thể hiện rõ định hướng và quyết tâm của tập thể su phạm trong việc xây dựng toàn nhà trường trong tương lai.