Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa hiện tại là một trong bốn trường trung học phổ thông chuyên tại Thành phố Hồ Chí Minh sau sáp nhập. Ngày 15 tháng 5 năm 2024, Ủy ban Nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh ban hành Quyết định số 1655/QĐ-UBND về tổ chức lại Trường trung học phổ thông chuyên Trần Đại Nghĩa thành Trường trung học phổ thông chuyên Trần Đại Nghĩa và Trường trung học cơ sở và trung học phổ thông Trần Đại Nghĩa. Trụ sở của Trường trung học phổ thông chuyên Trần Đại Nghĩa hiện tại đặt ở địa chỉ Lô P2 Khu tái định cư 38,4 ha, phường An Khánh, Thành phố Hồ Chí Minh. Đây đã từng là cơ sở 2 của Trường trung học phổ thông chuyên Trần Đại Nghĩa từ năm học 2015-2016 đến năm học 2023-2024. 
Trụ sở đầu tiên khi mới thành lập vào năm 2000 của trường tọa lạc ở trung tâm Quận 1, Thành phố Hồ Chí Minh với hai cổng nằm trên hai mặt tiền đường chính là Nguyễn Du và Lý Tự Trọng. Ngôi trường nổi lên với tông màu vàng chủ đạo, nét kiến trúc cổ điển, tiêu biểu cho lối xây dựng theo phong cách Pháp xen lẫn cách trang trí mang đậm nét truyền thống Á Đông.
Trường được xây dựng vào năm 1871 do Cha Juhel des Isles De Kerlan — Chú Sở coi Thánh đường Sài Gòn, tự xuất tiền riêng sáng lập, đặt tên là La San Taberd. Ban đầu Trường chỉ nhận nuôi trẻ mồ côi lại Âu và lai Pháp bị bỏ rơi, nhưng sau này thâu nhận tất cả các học sinh, bất luận lương giáo. Sự ra đời của Trường La San Taberd gắn liền với quá trình hình thành và phát triển của nền giáo dục Pháp – Việt tại miền Nam Việt Nam đang thay thế dần cho nền giáo dục Nho học cũ đã tồn tại lâu đời chịu ảnh hưởng nặng nề của Trung Hoa, từ chương trình, sách vở, lối học đến cách thức thi cử. Sau ngày giải phóng miền Nam. Trường La San Taberd được chính thức bàn giao cho Sở Giáo dục Thành phố Hồ Chí Minh. Đến tháng 02 năm 1976, theo quyết định số 32/TCCQ của Ủy ban Nhân dân Cách mạng thành phố, trường Trung học Sư phạm được thành lập trên khuôn viên của trường La San Taberd với nhiệm vụ đào tạo giáo viên cấp 1 cho thành phố.
Sau hơn 20 năm. Trường Trung học Sư phạm đã đào tạo và bồi đường hơn 15.000 giáo viên Tiểu học cho thành phố, góp phần thực hiện chương trình cải cách Giáo dục bậc tiểu học đầu thập kỉ 80. Nhằm thực hiện nhiệm vụ nâng cấp, đào tạo giáo viên tiểu học có trình độ Cao đẳng theo quyết định của Ủy ban Nhân dân thành phố, Trường Trung học Sư phạm, được sáp nhập vào trường Cao đẳng Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Đến năm 2000, tiếp nhận cơ sở vật chất từ trường Trung học Sư phạm. Trường THPT Trần Đại Nghĩa được thành lập do Tiến sĩ, Nhà giáo Ưu tú Nguyễn Bác Dụng làm Hiệu trưởng. Trường THPT Trần Đại Nghĩa là ngôi trường đầu tiên của thành phố thực hiện mô hình thí điểm tăng cường tiếng Anh và học sinh học tập – sinh hoạt cả ngày tại trường.
Ngày 04 tháng 10 năm 2002, UBND Thành phố Hồ Chí Minh ra Quyết định số 4072/QĐ-UB cho phép chuyển Trường THPT Trần Đại Nghĩa thành Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa. Từ năm học 2003-2004, nhà trường bắt đầu tuyến sinh các lớp 10 chuyên Anh, Toán, Văn, Lý, Hóa và đến năm học 2013 – 2014 tuyển sinh thêm lớp chuyên Sinh, đồng thời vẫn duy trì mô hình học tập bán trú. Ngoài giờ học chính khóa, Nhà trường còn tổ chức các lớp học ngoại khóa nhằm tăng cường sức khỏe như bóng đá, bóng bàn, bóng rổ… cũng như bồi dưỡng năng khiếu hội họa, âm nhạc cho học sinh qua các lớp đàn Piano, vẽ tranh…
Ngày 30 tháng 12 năm 2019, Ủy ban Nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh quyết định công nhận Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa là Di tích kiến trúc nghệ thuật cấp Thành phố.
Trải qua hơn 26 năm hình thành và phát triển. Trường THPT chuyển Trần Đại Nghĩa đã trở thành một trong những chiếc nôi đào tạo học sinh giỏi uy tín của Thành phố, được nhiều phụ huynh tin tưởng. Với tinh thần nỗ lực vươn lên không ngừng tập thể sư phạm Nhà trường trong nhiều năm liền được nhà nước công nhận là tập thể lao động xuất sắc, được Bộ Giáo dục – Đào tạo, Ủy ban nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh tặng bằng khen về hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ năm học. Năm 2009 Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa đã được Chủ tịch nước trao tặng Huân chương Lao động hạng Ba và tiếp tục vinh dự nhận Huân chương Lao động hạng Nhì vào năm 2014.
Hiện nay, với mục tiêu nhằm trang bị đầy đủ kiến thức và kĩ năng sống cho học sinh hội nhập trong thế kỉ XXI, Ban giám hiệu Nhà trường đã vạch ra chiến lược phát triển dài hạn với 06 nội dung cam kết:
- Tất cả học sinh trường phải thông thạo 02 ngoại ngữ.
- Nghiên cứu khoa học phải trở thành một môn học chính thức.
- Tất cả học sinh đều được vận động thể chất đầy đủ và thường xuyên.
- Kĩ năng sinh tồn và kĩ năng chung sống trở thành 01 phần tất yếu.
- Tất cả học sinh đều tham gia ít nhất 01 dự án cộng đồng.
- Giao lưu học thuật, văn hóa với quốc tế – mỗi học sinh trường Trần Đại Nghĩa có 01 người bạn quốc tế.
Tất cả hưởng tới vì một trường Chuyên Trần Đại Nghĩa hiện đại, tiên tiến, tiệm cận với nền giáo dục quốc tế.